Долгожданное возвращение легендарного Крутого Сэма. Игра является приквелом нашумевшего хита Serious Sam: The First Encounter. Герою вновь придётся сразиться с полчищами инопланетных тварей и наёмников ужасного Ментала. Игра включает в себя дополнение Jewel of the Nile, в котором Сэм Стоун посетит остров филе, чтобы сразиться с чудовищным стражем храма Изиды.

Игрок вновь выступит в роли Сэма Стоуна или более известного под именем Крутой Сэм. Он победил сотни врагов в предыдущих частях игры, но слуги Ментала и не думают успокаиваться. Вас ожидают: заметно похорошевшая графика, просторные локации, оригинальные виды оружия, коварные враги, бесконечный и зубодробительный экшен и многое другое.

Ужасные пришельцы принялись захватывать нашу планету. Им нет числа. Люди не в силах противостоять толпам врагов. Но есть человек, который в одиночку бросил вызов инопланетной заразе. Имя ему - Крутой Сэм.

Фильм повествует о трех друзьях, которые разочаровались в своей работе и пришли к выводу, что им следует убить боссов друг друга.