После событий, имевших место в Splinter Cell: Double Agent, Сэм Фишер оказывается предоставлен сам себе. Те, на кого он раньше работал, объявили нашего героя вне закона, поэтому бывший агент «Третьего Эшелона» вынужден скрываться. Любимое АНБ погрязло в коррупции, а бывшей коллеге – Анне Гримсдоттир – некогда специалисту по обеспечению технической и коммуникационной поддержки агентов Splinter Cell «в поле», грозит смертельная опасность. Фишер решает отправиться в Вашингтон и предотвратить «устранение» Анны… Геймплей игры полностью изменился. Отныне бывшему агенту предстоит прятаться не в тени, а в толпе.